新浪科技

《科学大家》专栏 | 能救人能抗衰:神奇干细胞“未来可期”

新浪科技

关注

确定不再关注此人吗

出品 | 新浪科技《科学大家》、墨子沙龙

撰文 | 章小清 同济大学特聘教授、博导。国家重大科学研究计划(2012年)和国家重点研发计划(2018年)首席科学家。上海市神经再生高校重点实验室负责人。

在我们日常的生活当中,有很多关于干细胞的现象,还有很多关于干细胞研究的奢侈期待一直在脑海里。第一个例子,干细胞代表了一种生命力,我们说“野火烧不尽、春风吹又生”,指的是植物的根茎埋在地底下,它里面有一些类似于干细胞的细胞。把地面上的东西弄掉之后,根茎又重新再长出来完全一样的东西。

第二个是“种瓜得瓜种豆得豆”。比如说我们做一些嫁接,把植物的枝条接在另外一个植物上,它就长出来枝条相应的东西。它只是借助于(植物的)根吸取营养,但是后面长出来的东西,所有的性状跟放进去的枝条上面的细胞是一模一样的,这也是一种类似于干细胞的特征。比如干细胞可能跟衰老有一定的关系,是不是可以通过一些相应的手段,来延缓我们的衰老?

第三个例子,种族的繁衍。鸡是怎么出来的?鸡生蛋、蛋生鸡,这个话题一直不知道答案。有时我们可能会有一些想法:比如说一只公鸡能不能下蛋,公鸡能不能有它的孩子,还是一定要公鸡和母鸡在一起,才能生出孩子来。再比如已经灭绝的物种,是否能让它们重新回来。或者一些动物死后,是不是可以使其死而复生,再有一个长的和它一模一样动物。这都是一些非常高、非常奢侈的需求,但是这种需求的的确确地存在着,就摆在我们面前。

在日常生活当中,可以观察到很多现象,蜗虫切成几段,每一段都可以重新再长出来一个一模一样的。一条蚯蚓、一条蚂蟥,把它用刀切割成不同段数以后,每一段都可以长出完整的生物。这说明,在动物的体内,有一些非常独特的性状。把它的一部分去掉,还可以重新生长出来,这代表此类动物有非常强的再生能力。

这些都是在日常生活当中观察到的东西,以及由此引发的一些思考。作为科学家,需要通过不断地研究对科学进行相应的应用,这是我们努力的方向。

干细胞发展史:什么样的细胞才是干细胞?

人们对干细胞的认识起源于肿瘤。在实验室养的动物里面,雄性的129品系小鼠的睾丸里长出一种肿瘤。奇怪的是,这个肿瘤切出来后,里面有头发、牙齿、肌肉、心脏,什么东西都有,像个胚胎,后来这被称之为畸胎瘤。那么雄性动物怎么可能生出孩子来?后来研究人员发现,原来在雄性动物的睾丸里面有一种细胞,它能变成一个类似于胚胎的组织。

有了这样的认识以后,科学家们就慢慢地形成了干细胞的概念。怎么辨别干细胞呢?干细胞有两个最简单的特征,一个特征是多,干细胞能够变得越来越多,而且种类不变。第二个特征是变,干细胞能够变成其他的各种各样的细胞类型。符合这两种特征,就能称之为干细胞。拥有这样特征的现象在胚胎发育过程中一直在发生,因为哺乳动物就是从一个细胞变成一个个体,这个过程中的细胞很明显就是干细胞。那么我们对干细胞缺少的认知是什么?是不是能够给干细胞一个环境,或者一个条件,把干细胞不变的、稳定维持的性状保留下来?

科学家经过研究,发现在早期胚胎发育的过程当中,这部分细胞确实可以通过一定条件的优化,在体外维持细胞类型不变的情况下,让细胞越来越多,得到的干细胞也就越来越多。

科学家最早从肿瘤里面认识到干细胞。这个如何证明呢?就是从肿瘤里面把一种细胞拿出来之后,再接种到另外一个没有肿瘤的动物体内去,这个没有肿瘤的动物就会长出来一个肿瘤。在这个时候就建立起了肿瘤干细胞的概念。但人类对干细胞的认识是一个逐步发展的过程,从19世纪50年代一直到现在,历经百余年的时间,才慢慢积累下来我们对于干细胞的理解和概念。

肿瘤干细胞的概念建立之后,科学家们就开始从小鼠身体中取出其干细胞进行培养。这一过程是从1981年开始的。在发育的早期,也就是胚胎期刚开始的几天,胚胎仅是一小团细胞的时候,将细胞取出培养。就这样,科学家建立了小鼠胚胎干细胞。1981年建立了小鼠胚胎干细胞后,到了1998年,中间整整经过了17年时间,才建立了第一例人的胚胎干细胞。总体上来看,培养、方法都有一定的差别,但是整个实验的思路都是一样的。所以对于科学家们来说,有时候要做成一个事情是非常复杂的,是很困难的,有时候要经历很多的挫折。

如何建立人类自身干细胞?

人的胚胎干细胞建成之后,也就引出了研究的另外一个需求,那就是如何建立我们自身的干细胞,类似于胚胎干细胞的细胞?最经典的实验,是模拟克隆羊——多利羊的实验技术,称之为体细胞核移植。所有的遗传信息都位于DNA上面。取一个卵子来,把这个卵子核里面的DNA取走,再把另外一个人的DNA放进来。放进来之后,就有了一个人的本质。DNA上面有各种各样的序列,有了卵子里面的环境,类似于一个土壤。所以一个种子和土壤结合之后,它长出来一个个体。这个个体所有的遗传信息,99.99%跟我们要求的一模一样。这时我们能由此获得想要的自身的干细胞,尤其是类似于胚胎干细胞的细胞。这是第一种方法,2013年的时候由美国的科学家所建立。

第二种方法,是由日本的科学家建立的,和前面的方法不太一样。美国的科学家所建立的方法是先有一个“土壤”,这个土壤里有水、有电解质、有各种各样的营养成分,到底是什么我们不知道(直接用卵子环境)。但是科学家研究发现,这其中最主要的东西是几个关键的蛋白质。所以日本科学家就把这几个关键的蛋白质放到细胞里面去,这是一个创造土壤环境的过程,比如我要获得我自己的细胞,我首先在皮肤上取一小块、拔一根头发,把这个细胞培养出来,或者从尿液里面收集脱落的细胞进行培养。然后将这几个蛋白质通过各种各样的手段放到细胞里面去。这几个蛋白质的功能是非常强大的,放进去之后会使我们的细胞慢慢转变成了类似于早期胚胎的胚胎干细胞,我们称之为诱导多能干细胞。

在干细胞的发展历史上还有另外一种类型的干细胞,前文提到过的干细胞类似于早期胚胎的细胞,可变性很强,类似于一个还在幼儿园的小孩,他可以经过小学、初中、高中直至最后大学的高等教育,将来可以从事各种各样的职业,这个可能性是无穷的。另外一部分细胞,被称之为成体干细胞。

比如头发毛囊里面,有一种毛囊的干细胞,移植以后,它只能长出毛囊出来;在肺里面也有干细胞,但是只能长出与肺相关的细胞类型;在大脑里有神经干细胞,它只能变成神经系统的细胞类型;骨髓里面有血液的造血干细胞。这其中最主要的、最为人熟知的应用,就是造血干细胞的移植治疗白血病。成体干细胞类就像是一位已经选了一个大学,选了一个专业的学生,经过培养、生长以后,只能变成一种或者几种细胞类型。

干细胞的应用:不仅仅能疾病模拟

前文已经向大家介绍,人类对干细胞认识的起源是来自于肿瘤,来自于畸胎瘤的发现。那么干细胞有哪些应用的可能性?哪些已经在进行相应的应用?

所有关于干细胞的概念和研究,对于肿瘤研究领域来讲都有很大的应用前景。肿瘤是非常杂合的群体,里面有各种各样的细胞。但是擒贼先擒王,肿瘤里面的王就是肿瘤干细胞,只要把肿瘤里的肿瘤干细胞清除掉,肿瘤就会变得更好治疗,它就不太容易扩散、转移,生长也会受限。如果我们把肿瘤里面的肿瘤干细胞拿出来,放到另一个体体内之后,它就能重新长出一个完整的肿瘤来。这就是肿瘤干细胞目前大概的研究现状,主要是怎么认识它,它有什么样的特征。而怎么攻击肿瘤干细胞,这是目前研究的重点。

第二个干细胞的应用,要回归到细胞的本质。人类机体里的细胞千差万别,肌肉、脑子里的神经的细胞、血液的细胞、皮肤上的细胞、各种各样的内脏细胞,它们都不一样,执行的功能也不一样。我们以前认为不同细胞之间的差别非常大。但通过近几年的干细胞研究发展,科学家们已经意识到:细胞与细胞之间的差别没有想象中那么大。打一个最简单的比方,在同一个会场内参会的人群,都是不一样,有的人很年轻,有的是则爸爸、妈妈、爷爷、奶奶,每个人还都从事着不同的职业。从人类自己的角度来看,每个人都是不一样的,有很大的差别。但是如果让一个外星人站在我们面前做判断,他会觉得我们每个人长的都差不多。人和人之间差别并没有那么大,大家主要的生理功能基本上都存在,唯一可能影响人整个行为的是人在思想当中形成的一些习惯,一些文化,做事情的态度,对世界的认识,性格特征,都是这些比较简单的东西。但正是这些简单的东西,决定了人与人之间的差别。对于细胞和细胞也是同样的道理和路径,如果我们能够找到一种细胞类型特征的特有本质,把这种特有的本质放到另外一个细胞里,就能使后来的这个细胞变成前面这种类型的细胞。

第三个应用方面,就是进行疾病模拟。科学家们所有的研究都是基于实验研究的证据,为了找证据,就需要进行各种各样的实验。科学家在不同的研究中可以根据具体情况,通过线虫、很小的苍蝇——也就是果蝇,通过蛙、鱼、小鼠、大鼠以及现在做的最好的动物模型——灵长类猕猴进行各种各样的研究。在DMD疾病的例子里,科学家为了证明它的有效性,是通过让自己找来的一只狗患病,然后把病毒打进这只狗的体内治疗这种疾病。

但是这种研究对于人类来讲会有很大的差别。因为人有各种各样的心理状态,我们要评价各种各样的指标。但对于一个动物来讲,由于人类无法与它们言语相通,所以只能通过动物们在实验中行为上的表现,来判断它的心理,这个过程会显得尤为困难。比如说,如果我们把一只小鼠放到水里去,让它看不见外面的天空,然后放一个台子到水里面。它找这个台子找的非常快,就能说明这个小鼠很聪明。但是对于一个人来讲,能够最快速找某个大楼、找到某个座位,并不能说明这个人就是最聪明的。所以在整体的科学研究系统里,有的时候需要干细胞的帮助,比如说一个病人,带有一定的基因突变。研究人员可以把病人的细胞取出来,然后变成干细胞,再变成生病的细胞类型,然后将对应的药物加在细胞里面,看它能不能使细胞变得更好。可以说,疾病模拟的研究帮助我们把整个研究体系从动物源性往人源性进行了过渡。

干细胞研究的第四个方面是转基因动物。有些大家很好奇的问题在这个方面可以得到解答,例如是不是能够使一个雄性的动物也有它的后代?是不是可以通过这种方法来构建各种各样转基因的动物?答案都是可行的。由于动物有了自己的干细胞,干细胞在体外维持的过程当中变得很稳定,之后就能有充足的时间对干细胞的基因进行各种各样的剪接、加工。加工后,非常关键的一步就是把在实验室中培养的体外细胞,重新放回到早期的胚胎里面去。这类似于一种嫁接的概念——那边有土壤,把细胞放回去之后,细胞就顺着原来的胚胎发育路径生长。

放回去的细胞在那样的环境里面会变成其他各种各样的细胞类型,少数情况下这个细胞还可以回到它的生殖细胞里面去,比如卵子、精子,这个时候这两种细胞就可以把转基因传给它的后代。因此这是一个构建转基因动物的非常重要的工具。近几年,基于基因编辑的全新工具,使这个过程变得更简单了,只需要在受精卵里面进行操作,不需要靠胚胎干细胞。但是在有些条件之下依旧要通过上述方法,继续获得转基因的动物,进行科学的研究。

干细胞应用还有另外一个方面,也是很多人相对来说最感兴趣的,就是关于细胞组织再生方面的应用。在这个领域里,现有研究目前已经非常多了,尤其是有关实验室方面的研究。到现在为止,科学家几乎能够将干细胞变成我们所认识到的所有的细胞类型。干细胞可以变成脑子里的各种各样的细胞,可以变成肌肉细胞、造血细胞,变成一块骨头、一块软骨、一个肝脏。这有无限的想象空间,关键的问题在于利用干细胞转变成了人们想要的细胞类型去治疗疾病,这中间的科学逻辑一定要非常完整。

换言之,就是这种疾病一定要跟细胞有关系。还有就是它是否需要一定组织结构的支撑,是否需要通过其他东西的辅助才能共同把这个器官或者组织或者细胞进行修复。举一个最简单的例子,比如说脊髓肌肉萎缩症,它与我们脊髓里控制运动的神经元有关,科学家目前可以把干细胞变成运动神经元,运动神经元可以主动结合到肌肉表面上,调控神经元的时候,肌肉就可以收缩了。

干细胞应用的第六方面是关于物种的进化与发育方面的。关于人类早期的发育过程,在这个领域里涉及的非常少,研究的大都是研究动物,再把在动物身上得到的结论推演到我们人类。目前来说可以基于干细胞的相关理论,通过它在体外逐步变成人们所想要的细胞类型,帮助人们理解人在母亲肚子里发育的过程当中,细胞如何逐步发生转变的。

干细胞带给我们的思考有哪些?

通过对干细胞的研究,带给我们一定的思考。

首先第一个方面就是中西的思维差别,中西的思维是截然不同的。中的思维,是从一个更宏观、更整体的角度,有时候不需要追根究底为什么,或者根本不知道为什么,或者是什么,但是我知道它有效。西的思维则是一定要知道是什么、为什么、能干什么,然后再做应用。这两种思维方式,有时候需要根据实际情况进行一定的结合。比如前面讲到的核移植,预先并不知道卵子里面是什么,它就相当于一个鸡蛋,里面各种各样的成分都有。研究人员把东西放进去有效就行,因为我们知道是这么一个非常复杂的土壤,孕育了这样一个生命,但是我们不知道它具体是什么样的一个过程和机制。西的思维是,一定要找到具体的东西。这两个各有优缺点,“中”的思维有时候更全面,效果可能变得更好、更直接。“西”的思维有机理,让我们明白整个道理,效率可能变得更强,但是有时候考虑的问题可能就会很片面,会比较局限。这是带给我们的第一个思考,具体到我们国家的生物医学研究来说,有时候需要我们想的更长远一点,步子迈的更快一点,要大胆设立一些规范的、在整个调控下面的、整个监管下的大量临床研究,帮助我们总结规律,尽快把研究成果惠及到病人。

第二个思考,那就是干细胞研究也是一个大科学工程,类似于我们的两弹一星,高铁,大飞机计划,是需要很多人一起,在一定的顶层设计下面才能完成的,是一个宏观的问题导向。在这个宏观问题的导向下面,要充分激活每一个科学家研究的活力,才可能把干细胞研究的事业逐步做起来,逐步应用到临床上面去,进而开发出我们国家有自己知识产权的干细胞产品。

干细胞带给我们思考的第三个方面是需要更强的协同与创新。举个简单例子,相当于笼子和鸟的关系,有时候如果没有笼子,鸟到处飞,不能够产生一定的效果。但是如果只有笼子,鸟会没有活力。如果没有笼子的限制,可能就没有一定的顶层设计。所以在我们做研究的过程当中,一般有两种研究。一种就是自上而下的研究,就是这个问题很清楚明确,要把这个事情做成,往往由技术的发展而推动。

第二种研究是自下而上的研究,换言之,我不知道我的研究有什么用,这只是我的一种兴趣和爱好,通过自下而上的研究激发科研的热情,发挥了无限想象的空间,在无限的空间里面,可能就有其中一种会非常有用,取得新的科研进展。所以更多地在研究方面、科学方面,需要这两部分的紧密结合。

带给我们思考的第四个方面,是关于干细胞研究中很多的文化与伦理问题。很多时候科学家只是从兴趣、爱好、整个社会的需求、公众的需求出发,进行科学研究。但在这里面需要进行一些文化的建设,就需要对伦理方面进行一定的思考。比如说前面讲到干细胞与衰老的事情,人是不是真的活的时间越长越好,整个社会的老龄化怎么办。干细胞在建立的过程当中,有时候需要把胚胎进行破坏,把胚胎里面的细胞拿出来。从生物学的角度来讲,当一个精子和卵子结合以后,这个生命就诞生了。在建立胚胎干细胞的过程当中,可能就会杀死胚胎。所以这里面有很多诸如此类的伦理问题需要更深地思考与讨论。

干细胞研究从上世纪50年代开始一直发展到今天,这里所讲的渐行渐近,指的是它似乎离我们的应用变得越来越近,所以我们需要有一定的紧迫感,这样才能有更多的国际话语权。

第二点,干细胞是顶天立地的,顶天立地指的是它有一些科学内涵,同时也有很多方面应用的前景。在这两方面,我们都需要兼顾,需要通过自下而上的研究和自上而下的研究互相结合。

第三点,协同的创新,我们需要一种机制、体制,把很多人凝聚在一起,不只是科学问题。这需要一些政策的制定,需要第三方的监管,需要社会市场产业的介入。只有把这些所有东西捏合起来,包括文化、法律、伦理互相捏合在一起,才能共同支撑这样的事业和这样的产业。

最后一点是文化的护航,科学家做科学研究的时候,一定不是利益驱动的,而是事业驱动的。通过很多的文化方面的建设,文化方面的思考,有了文化的底蕴以后,此类研究才更容易走在正确的轨道上。

注:本文根据墨子沙龙演讲内容整理而来,有删减,部分图片由演讲者提供。

加载中...