原标题：电子烟的罗生门（更新版）
作者：菜菜_hs
作为一个不抽烟、周围没人抽烟、也不做这方面研究的人，我其实原本是完全不关心电子烟的，只是隐约听说过有这么一个东西的存在。偶然有一天看了杨老师的直播，看他说要戒烟，先用电子烟代替传统香烟，再逐步戒除。这段直播使得电子烟的存在感大大加强，我也忍不住好奇到底什么是电子烟呢？没见过呀。。。
上网一搜，立刻就发现围绕着电子烟，存在很多争议，有人说它好，有人说它不好，有的地方支持，有的地方禁用。。。
于是，作为一名科研工作者，我就想要理一理数据，看看到底是怎么回事，希望自己能够理直气壮地跟帖表示支持杨老师用电子烟来帮助戒烟的，也是真心地希望有一样神器，是能够帮助烟民们不用特别辛苦就能顺利戒烟的。
但是没想到，电子烟的情况还真是复杂呢。。。
所以就有了这篇长长长长长长长文。
我知道一般写得长的东西都没有人看。但因为是有争议的东西，历史也不是太久，就想把各方面的论点和论据都搬上来给大家看一看，方便大家自己判断。文中用到的资料很多，参考文献都附上PMID，以便在Pubmed文献库里检索用，非科研论文的，都附上了链接地址。
那，我们就开始查资料了哦。
在这个“诸事不决问google/维基”的年代，首先，google告诉我，电子烟的样子嘛，大概是长得像图1这样的。
而维基百科呢，“电子烟”条目的第一段是这么说的：
“电子烟（英语:VAPE;e-cigarette，正式名称电子雾化器）是一种以可充电锂聚合物电池供电驱动雾化器，透过加热‘烟弹’中的电子液体（俗称烟油或电子果汁；含有丙二醇(PG)、植物甘油(VG),调味香料或尼古丁），电子烟不需燃烧，只会产生‘蒸气’、不会产生烟、二手烟、三手烟，亦无焦油与一氧化碳，使部分医学界人士认为其是有潜力的尼古丁替代品，理论上也可以减少部分传统纸烟对身体的影响、火灾发生的可能，并让以电子烟替代纸烟的吸烟人士远离纸烟中致癌物。不少传媒认为电子烟对人体的危害更甚于普通香烟，但英国卫生署已于2018年2月提出完整报告，证明电子烟比传统纸烟少了95%伤害且每年帮助两万名吸烟人士戒烟。部分国家尚无明确针对电子烟的管辖法律，对产品品质、尼古丁含量、销售管道及使用者的监控也缺乏。”
好吧，从这段维基中就可以看出，关于电子烟，还是挺有争议的，而在这众说纷纭中，英国官方显然是对电子烟采取了格外积极的支持态度。
在英国，有5.7%的成年人日常使用电子烟，大约是285万人（Lancet 2018, PMID：29426674）。2018年2月6日，英国公共卫生部（Public Health England，PHE）发布了一份关于电子烟的调查报告”Evidence review of e-cigarettes and heated tobacco products 2018” （图2，就是维基里面提到的那份报告）。这份报告的主要执笔者来自英国的各研究机构，包括KCL、UCL、QMUL、CRUK、英国烟草和酒精研究中心等单位。https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/684963/Evidence_review_of_e-cigarettes_and_heated_tobacco_products_2018.pdf
有兴趣的同学可以看看。全文243页，我翻了一下那整整三页纸的目录，就决定还是先告辞了。。。
等一下，为了让和我一样对243页文档感到畏惧的同学也能得到学习这份调查报告的机会，贴心的英国公共卫生部特意帮我们【？？？】准备了一份16页的摘要：https://www.gov.uk/government/publications/e-cigarettes-and-heated-tobacco-products-evidence-review/evidence-review-of-e-cigarettes-and-heated-tobacco-products-2018-executive-summary
好吧，要是连16页的摘要都嫌麻烦不想看，路透社的报道可谓是简单明了（图3），用一句话概括中心思想，就是：英国公共卫生部认为电子烟比普通香烟少了95%的危害性，鼓励吸烟者改抽电子烟。
简单地翻了一下243页报告，虽然没能一下子就找到这个少95%危害性的具体出处，倒是找到了一些简单易懂的数据：
——大部分使用电子烟的人都是吸烟者或者戒烟者，只有极少一部分人没有吸烟史（出自243页报告Fig7，P80）。注意：超过70%的电子烟使用者在使用电子烟的同时也抽着普通香烟（出自243页报告Fig12，P85）。
——问卷调查研究表明，大多数烟民电子烟的害处不比普通香烟大（图4）。注意：该数据来自问卷调查、而非临床研究/试验。
——多数人认为，电子烟的成瘾性不比普通香烟更大（图5）。注意：该数据来自问卷调查、而非临床研究/试验。
——多数人认为，电子烟的副作用小于尼古丁口香糖、尼古丁贴片之类的NRT尼古丁替代疗法（图6）。 注意：该数据来自问卷调查、而非临床研究/试验。
——伦敦在2015-2017三年里发生了3527起与吸烟有关的火情/火警，而与电子烟有关的只有13起（243页报告Table 19，P143）。但是要注意哦，电子烟的锂电池可能会引起爆炸呢，虽然这个风险是很小的，比三星Note7要小得多。。。
英国官方摆明车马地支持了电子烟。那么美国呢？
美国的电子烟用户占比和英国差不多（PMID：29426674）。美国国家科学工程和医学研究院（NASEM）在2018年1月出了一本书“Public Health Consequences of E-Cigarettes”（图7），774页。。。有兴趣的同学来接一下原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507171/pdf/Bookshelf_NBK507171.pdf
这本774页的书/综述里，除了问卷调查之外，还放了不少研究数据，虽然很多表格的排版都谈不上特别user friendly，PDF翻页翻得比较令人难受，不过数据还是很清晰的。
一图胜万言，截两张图表来给大家看看：
——公众对于尼古丁经常存在误解，大部分人不知道吸烟危害健康的主要黑手不是尼古丁，而是燃烧后产生的有毒有害成分，比如甲醛、乙醛、丙烯醛、甲苯、N-亚硝基烟碱、亚硝胺酮什么的，而电子烟产生的这些有毒成分大大低于普通香烟（图8）。
——关于二手烟的研究发现，电子烟释放在室内空气中的尼古丁和PM2.5都比普通香烟要少很多（图9）。
注意哦，敲黑板，无论是PHE出的243页报告还是NASEM出的774页综述，都认为电子烟并不是无害，只是害处比普通香烟要轻，鼓励电子烟，是两害相较取其轻的意思。
这两份在2018年初出版的文件都认为电子烟有助于吸烟者戒掉普通香烟。那么，拿着这两份带有浓厚官方色彩的文件，电子烟就算是验明身份、被发金水了吗？
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吸烟有害健康，在2019年的今天，这已经是证据充分、板上钉钉的结论了。
比如说，著名的新英格兰医学杂志（NEJM）在2018年8月发了一篇论文，对超过三百万人进行了平均20年的长期随访，发现吸烟者的全因死亡风险远远高于不吸香烟的人，而戒烟者的风险又比不戒烟的人要低很多（图10，PMID：30110591），戒烟者死于心血管疾病的风险也大大低于吸烟者。可见得能不吸烟最好，如果已经在吸烟了，及时戒烟也还是能及时减损的。
戒烟好，大家都知道。但是，戒烟难，这也是众所周知的事实。
说到戒烟成功率，科学文献和新闻报道里都用了“dismal惨淡”这个词来形容。究竟有多惨淡？美国疾病控制与预防中心（CDC）网站上有这么一幅图，从中可见一斑：美国有70%的烟民都想过要戒烟，超过50%的人在过去一年里尝试过戒烟，只有不到10%的人能做到短期戒烟成功（图11）。
2008年的一项研究也得到了同样的结果： 有60~80%的烟民努力尝试戒烟，只有40~50%的人能成功地戒烟一天【！！！】，能成功戒烟半年的人还不到10%（图12，PMID：18172143）。
从数字上看，戒烟成功率还不如肺癌的五年存活率呢（美国的肺癌五年存活率12.2~18.1%）。
惨淡啊。。。
我一直非常想劝吸烟的朋友们戒烟，但是每每想到戒烟之辛苦艰难，和那些个渺茫惨淡的戒烟成功率，又有点不忍心提，怕别人空辛苦白折腾。就只好让自己闭嘴，默默地盼望有谁能自己主动提出要戒烟，给我一个摇旗呐喊、撒花狂奔的机会。
现在有了电子烟这样东西，它最早就是为了帮助人们戒除传统香烟而发明的。既然不久前英美两支国家队（PHE和NASEM）都给了电子烟比普通香烟高的好身份，我是不是就能拿着这个结论，在去劝说抽烟的朋友们戒烟的时候，劝他们采用电子烟来作为一种安全的香烟替代品、帮助戒烟呢？
等一等。。。搞科研的人难免想得多一点，国家队也不是没有犯过错啊？比如说著名的反应停事件，沙利度胺thalidomide在五十年代被加拿大、日本、澳大利亚和欧洲许多国家批准用作一种“没有副作用的抗妊娠反应药物”，给孕妇止吐，结果不幸地导致了一万多名先天四肢残缺的海豹症畸形儿的产生。。。
想到沙利度胺，倒不是要与电子烟拿来做类比，只是因为这个例子实在太耳熟能详，一说到药物安全性、副作用，就会条件反射地想到反应停。而沙利度胺的致畸原理，被研究了多年，包括很多牛人大佬在内，大家都想要揭开这个谜团，然而至今还没有一个能被学界普遍接受的结论，可见得这个世界上还是有很多我们尚未理解的原理，并非一切都能像1+1=2那么顺理成章。
电子烟当然不会像“下一个沙利度胺”那么恐怖。但是作为一种有可能被长期使用的传统香烟替代品，安全性的确是不能忽视的重要衡量因素。究竟是两害相较取其轻，还是前门驱了虎、后门来了狼？
从英美那两份加起来1017页的文档看，电子烟应该是比传统香烟安全，可是，电子烟究竟有多安全，目前好像还没法下结论呢。PHE的报告很大程度建立在问卷调查的基础上，更可靠的数据，好像只有一套图表显示了某些生物标志物的降低（图13，英国公共卫生部243页报告Fig36，P171），这图表做得也是有点一言难尽。。。而NASEM的书里也没有足够的实锤。两份文档倒是都强调了电子烟并不是无害的、目前数据尚不充分、需要更多的研究（More research is needed）。
缺少实锤，这一点倒也不奇怪，因为实锤是需要时间来锻造的。
以传统香烟为例，香烟是在1850年前后进入欧美市场的，在1950年左右已经有医学文献把吸烟与肺癌联系起来，而大部分民众直到1970年前后才开始正视吸烟对健康的危害。如今在pubmed上有两万多篇关于” lung cancer smoking”的论文， CDC把吸烟列为肺癌的头号风险因子，认为美国80~90%的肺癌病例都和吸烟有关（截图见图14）。
而电子烟的历史，比香烟要短得多了。
我们现在说的电子烟，是15年前由一名叫做韩力的沈阳人，在他身为老烟民的父亲死于肺癌之后痛定思痛地发明的（图15，出自https://www.theguardian.com/society/2015/jun/09/hon-lik-e-cigarette-inventor-quit-smoking-dual-user。）。【注意：在这篇访谈里可以看出，为促进戒烟而发明电子烟的人，自己并没能彻底戒掉传统香烟呢】
韩力在2003年申请了专利，他当时工作的公司开发了“如烟”电子烟，2004年开始在国内销售。2006年电子烟进入欧洲和美国，从2008年起发展迅速。国际市场上近九成的电子烟都是中国生产。2013年，韩力的专利被英国的帝国烟草收购。（出处：http://articles.latimes.com/2009/apr/25/world/fg-china-cigarettes25；https://www.digitaltrends.com/features/china-is-leading-the-e-cigarette-revolution/）
电子烟作为新生事物，在pubmed医学文献库里，直到2019年1月，只有1665篇带"electronic cigarettes"关键词的论文，要是进一步与肺癌联系起来，则仅有27篇，在这方面，暂时还没有什么令人信服的数据。
可我就很想要知道，在劝人戒烟的时候，是应该鼓励他们使用强大的意志力来戒除传统香烟和尼古丁呢？还是应该推荐他们使用电子烟、从而戒除传统香烟并保留尼古丁摄入呢？
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让我们来看一看https://ourworldindata.org/smoking 上，2010年的有关数据：中国有24.2%的人是烟民，包括25800万男性和1100万女性（图16）；同一年，有178万人死于吸烟引起的各种疾病（图17；2016年为176万）；而在所有因癌症死亡的病例里，则有23.9%是与烟草有关（图18；2016年为22%）。
也就是说，中国有很多人是可以/应该/需要戒烟的！
能不能放心地推荐电子烟来帮助大家安全提高戒烟成功率呢？
我以前看到新闻说英国PHE推荐电子烟戒烟，觉得电子烟真是个好东西啊，但是真的翻了翻PHE那243页的报告，怎么感觉数据支持有点弱啊？？？
科学家的职业病，总觉得还是要多看一点数据才能比较安心。可是Pubmed上有一千六百多篇论文，加起来好几万页，比英美国家队的文件还厚N倍。。。现实一点，这个数量级是没法通读的。
有点麻烦的是，此前我完全不了解相关领域。业内常识，不是所有实验都能重复，也不是所有的论文都值得信赖。在自己的地盘，多少还能有些信息积累帮助去伪存真，进入陌生地界，就两眼一抹黑了，更何况还有那些内容无所谓、只要砸钱就能发文章的掠夺性期刊存在呢？我特么连哪本期刊不靠谱都猜不着。。。真是弱小可怜又无助。
只好去翻那些以天下医学为己任的老牌医学旗舰期刊，比如新英格兰医学杂志和柳叶刀；又找了呼吸医学领域里影响因子比较高的两份杂志：柳叶刀呼吸医学分刊（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子21.466）和美国呼吸及重症监护医学杂志（American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine，影响因子15.239）。
无论科研大佬们怎么腹诽影响因子，有时候它还是挺有用的，能帮助外行估摸某期刊在它领域里的相对地位，然后在这些高分期刊里找综述、评论文章和编者按来读。因为高分期刊格外爱惜羽毛，一般都由在各领域有一定认可度的专家来写此类文章【比如柳叶刀不会来找我去写关于电子烟的述评，这才是正常的】，跟着他们走，踩雷的机会总归要少一些。
这样呢，回溯到2016年，有差不多三十篇重点论文。
这个数量还是能读得过来的。
我特么也是没想到，看了杨老师一次直播，会搞出来这么多功课要做哇。
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不读文献不知道，敢情电子烟这个东西，虽然它本身并不会燃烧，围绕着电子烟的各种争论，却是一直像火焰一样熊熊燃烧着，没熄灭过、没冷却过。
2016年2月，柳叶刀呼吸医学分刊上登了一篇综述兼整合分析文章（图19, PMID：26776875），收集分析了20个关于电子烟的研究。这些研究分别来自欧洲北美和新西兰，共涉及到烟民41110名，有15个研究做的都是对比使用电子烟的实验组和未使用电子烟的对照组的戒烟成功率，在其中的13个研究里，电子烟实验组戒烟成功率低于对照组【什么？！】，有6个还达到了统计显著。作者把这15个研究与从另外5个研究里拆分出来的数据攒到一起，统一分析，结果发现从整体上看，使用电子烟的人，戒烟成功的概率，比没用电子烟的对照组低28%（图20），也就是说，电子烟反而让戒烟更难了。。。
惊不惊喜？意不意外？
朋友你这是要搞事情啊？
同期杂志特别配发了评论文章，坦言该分析结果是provocative的，不但直接冲击到电子烟制造商的营销策略，也挑战了许多相信电子烟有助戒烟的科学家和电子烟提倡者的观点（PMID：26776876）。
可想而知，这样一篇文章立刻引发了不小的争议，看看图19里那一系列的correspondence就知道了：有人发文表示英国有关政策制定者应该先认真考量一下这篇论文的结论，而不要急于向民众推荐电子烟（PMID：27133217）；有人高声反对认为这个分析有很大缺陷、结论不足采信（PMID：27133216，27133218）；然后作者又回应说自己是如何在资源有限的情况下做到有理有据的，并提到瑞士的一项新研究也得出了同样的结论（PMID：27133215）。
真是公说公有理，婆说婆有理，实力示范了持不同观点的科学家之间是怎样互相diss并Keep real的。
电子烟这样一种出现不久、业已流行的新产品，以及它背后的巨大利益相关，注定了它必定身处争议的旋涡，而类似的互怼，当然也不会仅限于科学家之间。
2016年4月，在传统烟草业已经大举进入电子烟市场的背景下，英国皇家医师学院（The Royal College of Physicians, RCP）发表报告质疑了烟草公司投资电子烟的用意：已知第一代电子烟并不能高效地提供尼古丁，而烟草公司重点投资的正是这些第一代产品——烟草公司是否刻意为之，从而促使电子烟替代传统香烟失败、尼古丁成瘾的烟民重新回归传统烟草、把电子烟对烟草销售影响降到最低？
报告链接：https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/nicotine-without-smoke-tobacco-harm-reduction-0
有利益的地方就有资本，有资本的地方就有暗潮汹涌，太阳底下还真是没有什么新鲜事呢。
而英国皇家医师学院的这份怼资本家的报告本身也被怼了，质疑者认为这份报告将电子烟评估为一种低风险产品，是特么不计后果不负责任的（a reckless and irresponsible suggestion）。。。
于是2016年11月，柳叶刀呼吸医学分刊又发了一篇评论文章“E-cigarettes: controversies within the controversy”：电子烟真是争议层出不穷啊（PMID：27743867）。
时间时间悄悄过去留下小秘密，你们猜，到了2018年，关于电子烟，有没有多一点证据、少一点争议呢？
还是柳叶刀呼吸医学分刊，在2018年1月又发了一篇评论文章，这次的标题是：“E-cigarettes: further flavours of controversies within the controversy（电子烟：争议中的争议之进阶版）”（图21，PMID: 29217462）。
Emmmmmmm，看标题，好像从2016到2018的这段时间，大家吵得更激烈了呢。
比如说，在英国皇家医师学会RCP表示了支持电子烟替代传统烟草以后，英国国家卫生与临床优化研究所NICE就随后在一份临床指南草稿中强调目前尚无足够证据支持电子烟无害的观点，希望医生采取谨慎的态度。
2017年10月，英国议会科学技术委员会主席Norman Lamb也表示目前针对电子烟的研究还有很大缺陷，不足以指导监管和销售。
同时，英国下议院科学技术委员会（UK's House of Commons Science and Technology Committee）开始了一项关于电子烟的调查，以2017年12月8日为期公开征集关于电子烟在健康、监管以及财务等方面的意见和材料（图22）。
https://www.parliament.uk/business/committees/committees-a-z/commons-select/science-and-technology-committee/news-parliament-2017/e-cigarettes-inquiry-launch-17-19/
2018年8月17日，这个委员会发布了一份66页的关于电子烟的报告（图23，24），认为电子烟危害性比普通香烟低，为英国社会提供了一个显著降低吸烟率的机会。
这份报告也同时承认，使用电子烟存在不确定性。特别是由于电子烟历史较短，现在还无法判断长期使用对健康的影响。
该报告认为，在衡量电子烟风险时，必须考虑到如果烟民继续抽传统香烟，危害性超过使用电子烟，因此如果吸烟者不能彻底戒烟，应该鼓励他们使用电子烟作为危害性较小的传统香烟替代品。
这份报告的出街，算是往围绕着电子烟的火热争论上又浇了一盆油。
柳叶刀杂志在8月25日出版的杂志上登了一篇评论，标题可谓是一目了然，直接了当：“E-cigarettes—is the UK throwing caution to the wind?（关于电子烟，英国是彻底抛弃谨慎这回事了吗）”
柳叶刀气哼哼，直怼英国有关部门过于放飞自我、脑子进水。。。 （图25）
吃瓜群众不嫌事大，大概翻译一下柳叶刀的这篇短评：
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电子烟对公共卫生的影响，一直是个高度两极分化的争论，争论双方所持有的证据大部分都不怎么可靠，而支持双方观点的人热情又都很高。。。因此，英国下议院科学和技术委员会发表的这份电子烟报告，内容基本上都是来自专家和相关组织的积极证词，就很令人惊讶了。如果说围绕着电子烟的争议通常会围绕着“预防”和“减少危害”两个议题，那么这份报告显然是为有关“减少危害”的争论火上浇油了。
与包括PHE, RCP在内的一些英国专业机构近来对电子烟的意见相似，这份报告也得出了电子烟的危害性远低于传统烟草的结论。虽然尚没有完整的证据支持，该委员会建议传统烟民转而使用电子烟，且电子烟有可能获得医疗许可、并通过处方获得。不仅如此，该建议还请求放宽对电子烟的监管并许可更高尼古丁含量的补充烟液，重新考虑电子烟相关税收和在公共场所使用电子烟的规则，以及在精神卫生机构全面开放电子烟。最令人担忧的是，该委员会建议在英国退欧后重新考虑新型烟草制品的监管途径，以便于电子烟型的非燃烧性烟草产品以及鼻烟型烟草产品更容易地进入市场。他们甚至进一步地提议放松对电子烟广告的监管，认为不必担心电子烟类产品会为青少年打开通向烟草世界的大门——因为这种状况现在还没有发生。【翻译到这里就忍不住“卧槽！”一下，在有关青少年的方面，这个委员会的心也真是特么的够宽啊！有点不可思议。。。也难怪柳叶刀会气哼哼的呢。在2019年，就有实锤证明这种情况会发生、已经发生、正在发生了。这个我们放到后面再仔细说。】
尽管当前并没有足够的证据支持，人们有理由相信电子烟在戒烟中能够扮演比传统烟草危害更小的替代品。但是，传统烟草业已经在电子烟这门大生意中占有了相当大的份额。下议院科学和技术委员会把“缺乏证明有害的证据”和“无害”混为一谈，是非常不成熟的。而这份报告中的其它一些更极端的建议，更是缺少有力证据的支持，在当前这个阶段，提出这样的建议是错误的，令人失望。
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按理，应该把争论双方的材料都翻译一下，但是那个委员会的报告，66页就真的。。。臣妾做不到啊。。。
为有兴趣的同学指路原文：https://publications.parliament.uk/pa/cm201719/cmselect/cmsctech/505/505.pdf
英国下议院科学技术委员会的这份报告，认为电子烟为英国社会提供了一个显著降低吸烟率的机会。确实，电子烟从诞生起，就和人们想要戒烟的愿望紧密相关——沈阳人韩力在自己多年烟史的父亲因肺癌去世以后，想到了要发明一样传统烟草替代品，这才有了最早的电子烟“如烟”。
之后电子烟从中国传入欧美，蓬勃发展。到2014年，仅美国就有四百六十多个电子烟品牌，电子烟烟液的风味超过七千种【以前我一直以为烟都是一个味的，真是too young too naïve…】。这么多的电子烟和烟液产品，经销商的销售策略中很重要的一项，就是大力宣传电子烟作为传统香烟的替代品，能够帮助戒烟——因为时至今日，吸烟有害健康的观念已经深入人心，戒烟之难也是众所周知。如果有替代品能帮助提高这不到10%的惨淡的戒烟成功率（图11，12），那当然是喜大普奔！
前面提到的，英国公共卫生部PHE和美国国家科学工程和医学研究院NASEM在2018年初发表的观点，都认为电子烟有助于吸烟者戒掉普通香烟，值得鼓励。
然而，Kalkhoran和Glantz在柳叶刀呼吸医学分刊上发表的论文却告诉我们，通过对四万多名烟民的研究分析发现，使用电子烟的人的戒烟成功率实际上比未使用电子烟的对照组更低，还拉出了瑞士的一项独立研究来，说明自己结论（PMID：26776875，27133215）。
——我在读文献的时候，很难不注意到各种“证据不足”“缺乏证据”“研究设计缺陷”“资源有限”“现有证据质量不高”“low-quality”的字眼。也就是说，有人希望电子烟有助戒烟，有人说电子烟有助戒烟，有人说电子烟于事无补，大家各执己见，却全都没啥实锤。
好吧，谁叫电子烟它是个新生事物呢？子弹还是得飞一会儿。
终于，在2018年6月，新英格兰医学杂志NEJM上出现了一篇文章，来自费城的医生与科学家团队的“A Pragmatic Trial of E-Cigarettes, Incentives, and Drugs for Smoking Cessation”，是一项实用性临床试验pragmatic trial，研究了电子烟、经济奖励以及药物在戒烟中所起的作用（图26，PMID: 29791259）。
该论文的中文摘要见 https://nejmqianyan.cn/article/YXQYsa1715757?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F
什么是实用性临床试验？很多临床试验都属于efficacy trial效果性临床试验，为了能更好地分析、体现出药物或者疗法的效果，对参加试验的人都经过了仔细挑选，尽量地缩小个体差异，删除变量。然而，一样米养百样人，在现实世界里，人与人之间的差别是巨大的。实用性临床试验就是为了尽可能体现药物/疗法在复杂的现实中可能取得的真实效果而进行的一类临床试验，针对了更广泛的人群（图27）。
在NEJM的这项研究中，被研究对象是来自54家公司的6006位烟民。他们被随机分成五个组，分别采取的戒烟方法如下：
1，常规治疗，即提供有关戒烟好处的资讯并发送鼓励性的短信【我：。。。这方法。。。真能有用？】
2，常规治疗加免费的戒烟辅助（戒烟辅助指各种尼古丁替代疗法或者药物；如果失败了，则提供电子烟）
3，常规治疗加免费的电子烟（无须尝试尼古丁替代疗法及药物）
4，常规治疗加600美元奖励，戒烟成功后领取奖励
5，常规治疗加600美元奖励，奖励提前支付，戒烟不成功就退钱
在组2中使用的尼古丁替代疗法，包括了尼古丁贴片、口香糖和含片。而药物指的是bupropion和varenicline这两种处方药：前者是非专利药安非他酮，商品名Wellbutrin/Elontril/Zyban；后者是辉瑞公司的Chantix（畅沛）。
在这个试验中用到的每套电子烟，都包括了电池条、充电器、每周不超过20个含1%~1.5%尼古丁的烟弹，并由参试者自由选择口味。本试验中使用的电子烟均由电子烟品牌NJOY免费提供电子烟，但该品牌未参与或干涉试验。
而组4和组5里的经济奖励，并不是这个试验搞出来的别出心裁的做法——在美国，由于吸烟是可预防疾病与死亡的头号原因，很多大公司都为成功戒烟的员工提供经济奖励，算是可供上班族选择的常规戒烟法。不过，此前也没有足够的数据来证明这种经济奖励法有效与否。
整个试验为时六个月，通过对参试者提供的血样或尿样进行生化检验来判别戒烟效果。
你们猜，在这么一个real-world试验里，有多少人成功地保持了六个月的戒烟状态呢？
尽管大胆地猜。
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答案是：80人，占6006名受试者的1.3%（图28）。
1.3%。。。我突然觉得自己的那些实验结果也不算太惨了，真的。
同学们，朋友们，你们周围有成功戒烟的亲友吗？请给他们鼓鼓掌好吗？能戒烟的朋友，那可都是百里挑一的优秀啊！！
但是，这1.3%的戒烟成功率，是不是低得有点离谱了啊？我们之前引用过CDC的数据，明明有不到10%的成功率啊（图11）？同样是美国人，为什么这项研究的结果如此惨淡呢？不会是放炮了吧？
但这论文怎么也是发表在最顶尖的医学期刊NEJM上，放炮的可能性总归比其他的期刊要小一些【大概。。。就像是杨老师在KOD过海的概率总归比我要大。。。呃对不起我不跳舞我打错比方了
】。
仔细看一下，这项研究对参试者的选择，是采取了opt-out consent的方式，也就是说，在54家公司的吸烟职员中挑了一些人，通过电邮和他们联系，如果对方没有明确提出反对，即视为同意参与研究。
也就是说，参试者们并不是每个人都有强烈的想要戒烟的主观愿望。而其他的许多戒烟研究、包括CDC的统计，对象都是有主观戒烟愿望的人。这应该就是1.3%超低戒烟成功率的原因吧：不是自己真心想戒烟的人就戒不了烟，给钱都没用。。。【要是给很多很多的钱，可能会有用吧？这就不是临床试验的范畴了~~】
那么，想戒烟的人呢？
在NEJM的这项研究里，还是有人真心想戒烟的。有1191名参试者，根据他们在试验期的表现，被视为积极戒烟者。整个试验中成功戒烟的人大都出自这群态度积极的参试者，充分说明主观意志对于戒烟是多么关键啊！
那我们再来分析一下五种戒烟方法的效果吧。
在图29里，浅蓝色是整体6006人的数据分析，而深蓝色则是针对了1191名积极戒烟者——深蓝和浅蓝之间的区别，就是起到决定性作用的主观意愿。
然后，一眼就能看出，组1那个“给你资料+发你短信”的常规方法基本上是没用的，800人里，只有一个很想戒烟的人取得了成功。【为什么我一点也不觉得奇怪哈】
组2的免费尼古丁替代/药物/电子烟，结果比组1稍微好一点，但没达到统计显著。
组3的免费电子烟，比前两组要再稍微好些，但是很抱歉，也没能达到统计显著。。。
在这个试验中，真正起到帮助戒烟作用的，是组4和组5的经济激励法，尤其是在积极组，有9.5%和12.7%的人成功戒烟六个月，其中又有一半成功地把戒烟成果保持到了十二个月。
更有趣的是，从成本上看，经济激励法下，成功戒烟的人均成本，居然要低于尼古丁替代/药物和电子烟组（图30）。
惊不惊喜？意不意外？
于是，这项研究结果表明，尼古丁贴片也好，药物也好，电子烟也好，（从统计学的角度看）帮助戒烟的效果可能都没有想象中的那么好，反而是经济鼓励的效果，可能还不错。
无独有偶，JAMA Intern Med在在2017年12月，也发表过一项研究经济鼓励在戒烟中作用的试验（PMID: 29084312）。该试验的参试者多是波士顿地区的低收入、少数族裔、日平均抽烟十五支的老烟枪，352人分成两组，其中一组得到常规的免费戒烟手册和资源清单【？？】，另一组在此常规基础上还额外得到了个人引导和戒烟六个月/十二个月的经济鼓励（戒烟六个月奖励250美刀，戒烟十二个月再多奖励500美刀）。在这个试验中，到第十二个月，常规组的戒烟成功率为2%（4/175），而经济鼓励组的的戒烟成功率则是12%（21/177）。可见无论是对公司职员还是低收入阶层，经济鼓励的方法明显比常规方法有效。
——JAMA Intern Med的这个试验里的参试者全是有主观戒烟愿望的人，然而戒烟成功率偏低，即使是经济鼓励组，都有很多参试者中途退出了。贫贱夫妻百事哀，在穷人更艰难更挣扎更焦虑的生活里，香烟已经是为数不多的慰藉和情绪出口，也就更难戒吧。叹息。
总结一下：理想很丰满，现实很骨感。虽然很多人都寄希望于使用电子烟帮助戒烟，已有的实验数据却并不足以支持这个理论。
现在还没有数据能证明电子烟可以有效提高戒烟成功率。
就像NEJM的读者指出的那样，医学界对于电子烟作为戒烟相关治疗手段的看法充满了分歧，大部分医生由于话题的争议性和证据的不充分，都不太愿意谈论电子烟对健康的影响。在这种情况下，医生们需要更多的证据来帮助判断是否应该推荐使用电子烟。NEJM上的这项研究结果应该在今后的电子烟相关临床指南中得到反映，从而帮助医生们做出明智的选择（PMID: 30188639）。
好吧，看来电子烟未必是能帮助戒烟的大杀器。。。那么，它是不是一种比较安全的，两害相较取其轻的替代品呢？使用电子烟是不是比传统烟草健康呢？
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要比较电子烟和传统香烟的危害性/安全性，像我这样一个没见过电子烟的键盘电子烟民，首先还是得了解一下电子烟的结构。
【纸上谈兵大概就是我这样的。。。 】
从NEJM在2016年10月刊的综述“The Health Effects of Electronic Cigarettes”来看（图31，PMID: 27705269），电子烟一般都包括一个电池、一个装液体的容器和一个带加热元件的汽化室（图32），是一种通过电子元件加热烟液来产生气雾的设备。
电子烟烟液通常由甘油、丙二醇、调味剂和尼古丁组成。使用者通过烟嘴直接吸入产生的气雾，能使血清中的尼古丁含量在五分钟内达到峰值。
有数据显示，吸13口来自含18mg/ml尼古丁烟液的气雾，能摄入差不多0.5mg尼古丁,与抽传统香烟相当，而且使用电子烟有与传统香烟类似的吞云吐雾感，大概是尼古丁替代品里与传统香烟最接近的一种了吧？
现代戒烟之父、英国精神病专家Michael Russell在1976年BMJ的一篇文章里说过一句很有名的话：“people smoke for nicotine but they die from the tar人们为了尼古丁抽烟，结果死于焦油。”诚然，传统香烟中，主要成瘾物质是尼古丁，而最有毒害的物质却不是尼古丁，而是烟草燃烧所产生的致癌物、一氧化碳以及上千种其它毒素。
这位Russell老先生是最早发现尼古丁是烟草里主要成瘾成分的人之一，他的理论至今仍然影响着英国卫生组织和官方推行电子烟作为戒烟用的长期尼古丁替代品的政策，认为用毒性较小的尼古丁来源可以有效降低吸烟对健康的危害。
电子烟的烟液被加热元件蒸发再快速冷却形成气雾的过程，与传统烟草的燃烧过程有很大的差别，因此，电子烟气雾和传统香烟烟雾的成分也有很大的不同。电子烟烟液与气雾里的主要成分见图33。
在比较电子烟气雾与传统香烟烟雾的成分差别的时候，目前的许多文献，包括美国国家科学工程和医学研究院NASEM最近出的那本书，引用的数据都指路了2014年Tobacco Control杂志上的一篇论文（图34，PMID: 23467656）。
在这篇作为数据源头的论文里，科学家们通过吸烟机器人Palaczbot获取了来自12种电子烟的气雾并分析成分，然后与2003年一项传统香烟烟雾成分的研究结果比较，发现电子烟的气雾里含有的一些有毒成分比传统香烟烟雾低，差距分别在9~450倍，数据见图35。从被分析的这六种成分上看，电子烟的毒害性，都比传统烟草要低很多。
2017年英国一个团队发表的一项研究，五组受试者分别使用了传统香烟、传统香烟+尼古丁替代品、传统香烟+电子烟、尼古丁替代品、电子烟，半年后分析比较尿液中的毒物代谢物，发现这些代谢物水平在电子烟使用组中是最低的（图36，PMID: 28166548）。
那么电子烟是不是就安全呢？
图35和36也告诉我们了，电子烟并不是无毒无害的。因此，它的安全性和具体的使用方式有很大的关系：究竟是把电子烟作为戒烟辅助的短期使用、还是作为传统香烟替代品的长期使用？如果是前者，电子烟很可能是“两害相较取其轻”里轻的那一个，值得鼓励。
但如果是长期使用，即使是较小的健康风险也是必须重视的。
烟液里的甘油、丙二醇和调味剂这些成分，多数是口服安全的食品添加剂，但是长期吸入这些物质产生的气雾，会对健康产生怎样的影响，目前只有很少数的动物实验数据，还没有临床数据可供参考。
RCP的专家认为，电子烟不太可能无害，长期使用很可能产生包括慢性阻塞性肺病COPD和肺癌等后遗症，也可能会增加心血管疾病等与吸烟有关的慢性病的风险（PMID: 27122374）。
——电子烟中的电压过高时，气雾成分可能会发生大幅度的变化、降低安全性。
——典型的第二代电子烟产生的气雾中含有大约0.4mg/m3的甲醛。
——有些特定品牌的烟液气雾化后会含有乙二醇这一有毒成分。
——丙烯醛与慢性阻塞性肺病COPD有很强的关联。
——调味剂中常常含有刺激性的醛类成分，具有一定的风险；有时会含有二乙酰、乙酰和丙酰等成分，吸入多了会有呼吸系统疾病的风险，比如用作调味剂的二乙酰会提高闭塞性细支气管炎的风险。
——用烟草提取物调味的烟液，产生的气雾中就可能含有低浓度的亚硝胺，硝酸盐和苯酚。
比传统香烟和尼古丁贴布等替代品更复杂的是，不断发展的电子烟技术和新产品，也不断对电子烟的安全性提出了挑战。
近年来，电子烟新产品就像雨后春笋一样层出不穷，在2014年已经有466个品牌和7764种不同的风味（PMID: 27705269），现在应该更多了吧？
前文引用的毒物及代谢物的研究中，使用的都是没有经过花哨调味的电子烟。如今市场上，这七千多种电子烟的风味中用到的五花八门的调味剂，对使用者健康会带来怎样的影响，在当前这个阶段，几乎是不可预料的。
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最初只是因为好奇，想找点文献来看看。没想到电子烟作为一种已经广泛流传、正在继续扩散、并且不断推陈出新的新型尼古丁产品，目前高质量的、有针对性的研究还比较缺乏，数据不足、争论不断，各国的相关公共卫生监管也都还没有跟上，导致基本上是吵成一锅粥的状态。
就只好自己查资料顺藤摸瓜，结果字也就越码越多。。。
总结一下：
——人们使用电子烟来帮助戒烟的愿望是美好的，电子烟销售商的此类销售方法也是成功的，而戒烟研究中获得的数据，实际上却没有人们的愿望那么美好。目前的数据并不能证明电子烟可以有效提高戒烟成功率。
——靠电子烟戒烟，虽然不一定总能成功，也不是没有成功的例子，还是要具体问题具体分析。【感觉有点像是安慰剂效应呢】
——传统香烟烟雾中的一些有毒成分，在电子烟气雾中有大幅度的降低。据此推断，仅在戒烟阶段短期使用电子烟，相对安全。
——长期使用电子烟，预计对健康有害。
——电子烟的风味五花八门，有数千种之多，并且很可能仍在增加。这些风味，在为电子烟贡献销量的同时，也为我们贡献出了很多难以预测的风险。
电子烟百花齐放的各种风味，除了各种调味剂加热后产生的气雾对使用者健康可能产生不利影响以外，给好奇心旺盛、勇于乐于尝试新口味的青少年们带来的诱惑也是可想而知的。
以美国最近流行的Juul电子烟为例，这种电子烟设计美观轻便，看起来就像U盘一样（图37），耗电少，含高浓度尼古丁，口味丰富，且没有传统烟草那样刺鼻呛人的味道，在青少年中迅速地流行起来，而这些未成年使用者大部分甚至都不知道其中含有尼古丁。。。
在美国，2010年有1.8%的未成年人曾经使用过电子烟，这一比例在2013年迅速上升为13.0%， 2015年则进一步增加到16%。在北卡罗来纳进行的一项对四千多名本科生的调查显示，这些青年人并不是为了戒烟而是用电子烟的，很多人根本就没有传统香烟的吸烟史。相反的，有研究显示，使用过电子烟的青少年更有可能开始吸烟。
不论是电子烟中的尼古丁、乱七八糟的调味剂，还是电子烟促使青少年开始吸烟的门户效应（gateway effect），都不是不令人担忧的。2016年，美国食品和药物管理局FDA将电子烟分类为烟草产品，并禁止向18岁以下的人销售。这一年龄限制从2016年6月开始实施，同一年，美国未成年人使用电子烟的比例从2015年的16%下降到11%。
即便如此，CDC Morbidity and Mortality Weekly Report发表的调查结果显示，美国青少年电子烟用户数量依然增加迅猛，已经从2017年的150万增加到2018年的360万，包括了超过五分之一的高中生。（https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/wr/mm6745a5.htm）
调查还显示，接近70%的青少年电子烟用户会使用各种风味的电子烟产品（有七千种不同的电子烟风味。。。），50%的青少年电子烟用户会使用薄荷及薄荷醇味的电子烟。
由于从使用电子烟开始接触烟草产品的青少年，更有可能转向使用传统烟草，为了遏制青少年电子烟用户的增长势头，FDA宣布将禁止零售店销售那些迎合了青少年猎奇心理的各种风味电子烟，除了传统烟草味、薄荷味及薄荷醇味以外的风味，将只能在必须经过年龄审查的烟草专营店或网站销售。如果薄荷味及薄荷醇味电子烟的青少年用户持续增长，未来也不排除同样被禁。（https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm625917.htm https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm625884.htm）
相应地，占有美国电子烟市场75%份额的Juul公司宣布，除了即将停止在零售店销售各种风味产品以外，也将关闭在美国的FB和Instagram帐户，算是为减少青少年和非吸烟者对他们产品感兴趣的机会做出一点努力吧（https://www.nytimes.com/2018/11/13/health/juul-ecigarettes-vaping-teenagers.html）
相比美国官方对青少年使用电子烟的保守态度，英国下议院科学和技术委员会在2018年8月公开发表的电子烟报告中（图23），宣称在英国尚未观察到电子烟给青少年带来的门户作用、因此不必担心这种情况的发生、应该相应地进一步放松对电子烟广告的监管，就真的有点一言难尽。。。也难怪柳叶刀会挽起袖子怒怼这份报告呢（图25）。
（本段数据来自PMID: 27705269，27198669，30134127，30152331）
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英美两个国家队对电子烟在青少年问题上的不同态度，也折射出当下公共卫生界对电子烟的各种矛盾看法。
有人认为不应该宣传电子烟有害，因为会吓跑本来想放弃传统香烟改用电子烟的人，鉴于电子烟的毒性很可能比传统香烟低，这样的宣传后果，会害了那些本可以改用电子烟的人。
有人则认为不应该把电子烟宣传成无害，因为会类似的宣传会误导民众，尤其是青少年，门户效应会害了更多的人。
事实上，在美国，电子烟已经带来了相当麻烦的青少年问题。
2018年12月底披露的新数据显示，尽管FDA已经采取了一系列措施、加大监管力度，电子烟的使用还是继续在美国青少年中保持流行，并使得美国青少年尼古丁用户以令人震惊的速度增长，在过去的一年里翻了一番，是迄今44年的监测期间从未有过的巨大涨幅，令人震惊（图38，数据见PMID: 30554549 ）。
尼古丁是烟草中的主要成瘾物质，上瘾了以后，很难戒。
此前有人预测，电子烟在美国青少年中的流行、以及各种薄荷、香草、蓝莓等成百上千种不同风味，会在不知不觉中将一些青少年推上尼古丁成瘾的道路：由各种新奇好玩的风味入门，等到尼古丁成瘾以后就会减少对各种风味的兴趣，专注于尼古丁烟液。
——这一点，现在已经被统计数据显示的尼古丁烟液使用激增、而那些五花八门的风味电子烟的使用率增长却比较缓慢，给侧面印证了。
而此前已经有研究发现，有一部分通过电子烟获取尼古丁的用户，之后会转向从传统烟草中寻求尼古丁。
也就是说，在传统烟草不再那么时髦的今天，很多青少年，本来很可能是不会吸烟的，现在却经由电子烟入门了。
调查显示，很多青少年在出于好奇、潮流、从众等等原因，开始使用电子烟的时候，甚至并没有意识到他们在用的电子烟烟液中含有尼古丁，而且含量还不低！（图39）
电子烟本来是成年人发明出来试图帮助戒烟的产品，现在却成了把更多青少年拽入尼古丁泥潭、推向香烟的帮凶。。。这是很令人难过的。
现在，美国已经有20%的高年级高中生在使用含尼古丁的电子烟。
对电子烟上瘾的青少年们欲罢不能。NYT引用波士顿儿童医院治疗青少年成瘾的专家Sharon Levy医生的话：“（电子烟上瘾的孩子）就像一个已经停用海洛因、但是还在不断用空针头给自己注射的瘾君子一样。”（图40）
而家长和医生们则对此束手无策。
他们发现，很多青少年不知道或者不承认自己上瘾。由于电子烟比传统香烟更隐蔽，家长和医生常常难以发现和控制上瘾少年们的持续使用电子烟。
另外，通过电子烟产生的尼古丁成瘾，由于不像传统香烟那样容易估计尼古丁含量，反而比传统香烟更难戒除。
还有，比成年人更麻烦的是，青少年的大脑仍在发育阶段，在这一时期尼古丁上瘾，会造成一些永久性的损害。而针对成人的尼古丁戒除方案，也因此并不适用于青少年。
简而言之，电子烟带来的美国青少年尼古丁成瘾问题日益严重，而眼下并没有适用于青少年尼古丁成瘾的有效治疗方案。（图41，https://www.nytimes.com/2018/12/18/health/vaping-nicotine-teenagers.html ）
为此，美国卫生局局长Jerome Adams发出呼吁，呼吁家长，政治家和医疗业共同采取行动，来遏制仍在美国青少年中迅猛增长的电子烟使用率。
Jerome Adams认为，应该将电子烟包括在室内禁烟令内，应该禁止以年轻人为目标的电子烟广告营销，应该采取官方措施来限制青少年接触风味烟草产品，把电子烟和传统香烟一样对待，并向电子烟使用者告知有关风险。（图42，https://e-cigarettes.surgeongeneral.gov/documents/surgeon-generals-advisory-on-e-cigarette-use-among-youth-2018.pdf）
