突破显微镜的局限，这套系统能看清体内基因表达！

来源：学术经纬

今日，最新一期《科学》杂志上报道了一篇值得关注的论文。加州理工学院的一支团队开发出了一套全新的超声成像系统。它能够在活体动物中，让科学家们亲眼看到基因的表达。尽管这项技术目前还较为初步，但可以想象，一旦发展成熟，它将能给多种疾病的检测带来突破。

事实上，过去的科学家们早已开发出了许多检测基因表达的方法。其中最为知名的，或许就是绿色荧光蛋白（GFP）系统了。这种系统能够在显微镜下，让我们看清组织中哪些细胞有着特定的基因表达，甚至能让我们在一个个细胞里看清相应蛋白的位置。为此，开发出这套系统的科学家们也在2008年分享了诺贝尔化学奖的殊荣。

但GFP系统也有一个很大的局限，那就是“光”。在培养皿中，光可以透过薄薄的几层细胞，激发出绿色荧光。但如果要把这套系统搬运到大型活体动物体内，就很容易行不通——它们的器官和组织太厚了，光穿透不进去。

▲因为发现并开发了GFP系统，三名科学家斩获了2008年的诺贝尔化学奖（图片来源：诺奖官网截图）

那么有什么方法能够在大型活体动物中实时观察基因表达吗？科学家们的选择是“超声成像”。说到超声成像，大家都不会陌生。在检查心脏的缺陷，或是检查胎儿的发育时，医生们都会用到这种非常成熟的技术。它的好处就是能穿透厚厚的器官和组织。

下一个问题，就是怎么用超声波看到特定的细胞了。科学家们从一些水生微生物中得到了灵感：这些微生物会在体内形成一类特殊的蛋白结构，它们就像是气球一样，中间充满了空气。对水生微生物而言，这种蛋白结构能给它们提供浮力。而在科学家的眼中，由于结构中的空气与细胞中的水分在性质上具有天壤之别，这种蛋白结构足以提供超声成像所需的分辨率。

接下来，他们还有一个技术难题需要解决——怎么把这些中空的蛋白结构弄到哺乳动物细胞里头去。这可不是一个简单的问题。表达这些蛋白结构的微生物都属于原核生物，而哺乳动物属于真核生物，两者的基因调控方式非常不一样。而且，这种蛋白结构需要很多条不同基因的参与，把这些基因同时挪到哺乳动物细胞里，同样不简单。

在合成生物学技术的帮助下，研究团队终于把所需的多条基因转入了哺乳动物细胞系，并让它们稳定表达。功夫不负有心人。经过检验，这些细胞也终于能够形成类似的中空蛋白结构。

▲合成生物学的突破，终于让哺乳动物细胞也能合成这种中空的蛋白结构（图片来源：参考资料[1]）

接下来，就是检验这些结构能否真的协助超声成像了。研究人员们做了一组对照：在一部分癌细胞中，他们引入了这种中空蛋白结构；在另一部分癌细胞中，他们使用的还是传统的荧光蛋白。随后，这些癌细胞被分别注射到小鼠的左右两侧，诱导生成肿瘤。

在几天的诱导表达后，研究人员们清楚地看到了两种系统之间的区别。限于组织的穿透性，在“荧光蛋白”组，我们只能看到“一坨”荧光，看不清太多细节。而在“中空蛋白结构”组，超声成像清楚地看到，只有肿瘤最外面一层有着报导基因（reporter gene）的表达。后续的组织学检测，也证实了超声成像的准确性。

▲只有肿瘤最外面一层才有报导基因的表达（图片来源：参考资料[1]）

可以想象，如果这套系统能得到后续的应用与开发，我们就能对活体动物里的基因表达进行更好的研究与探索。这也正是为何许多科学家们对其表示出浓厚兴趣的原因。“它能带来观察基因调控的全新方式”，一名没有参与本研究的科学家说到。

另一些科学家指出，这套系统对基因编辑能力有着很高的要求。想让它得到更广泛的应用，我们还需要进一步降低使用的门槛。