撰文 | 周炜
来源 | 浙江大学学术委员会
我们的身体每时每刻都在发生细胞分裂。细胞“分家”时，染色体是随机进入子代细胞的吗？浙江大学医学院/附属第二医院呼吸与危重症医学科应颂敏教授、沈华浩教授团队经过7年研究发现：高等动物的体细胞在分裂时存在“分配不均”的现象：带有DNA损伤的染色体会去向同一个子代细胞，以保证另一个子代细胞的健康。他们把这一现象称为非随机分离（Non-random DNA Segregation, NDS）。
在人们的传统认知中，细胞分裂时遗传物质是“随机均等分布”到子代细胞的。而应颂敏团队的研究为挑战传统认知提供了新的证据，学界认为，这是生命科学领域一项基础性的重要发现，尽管背后的机制尚未完全阐述清晰，但会激发许多学者的研究兴趣。
一张意外的照片
人的体细胞一共有23对染色体。细胞分裂时，母细胞的23对染色体发生分离，进入不同的子代细胞。这一精密的机制保证了生命的稳定与延续。在中学教科书里，这一过程被描述为：“平均分配”。从数量上说，染色体确实是1:1进入到子代细胞。
但是，7年前的一张照片激发了应颂敏的好奇，他带教的创新实验课的本科生张慧慧等同学在一次实验中，意外拍到了一对刚刚分裂产生的子代细胞。“其中一个子代细胞是完好的，另一个则有很多DNA损伤。”应颂敏说，“差别就像猫妈妈生下两只猫，一只是白猫，一只是黑猫。”
图：一对刚刚分裂产生的子代细胞。红色标记了DNA损伤。
“这让我们很意外，第一印象是非常有趣。”应颂敏说，这与人们“平均分配”的传统认知是矛盾的，“这是一个偶然呢，还是一个普遍现象？”他随后组建起团队进行深入研究，并尝试探究其背后的机理。
发现“非随机”
尽管细胞分裂时刻都在发生，但要对它进行研究绝非易事。研究人员需要长期待在暗室里，在共聚焦显微镜下“搜寻”研究目标。“成千上万个细胞里，可能只有数十对细胞正在发生分裂，你需要关注它分裂的整个周期，一旦‘脱节’，你就分辨不出哪两个子代细胞曾是一对细胞，”第一作者邢美春说，“而被‘逮到’正在分裂的细胞呢，100个细胞中可能也只有少数细胞存在DNA损伤。”而这还仅仅是研究的第一步。
图：动态观察到DNA损伤反应蛋白RPA的不对称分裂和对称分裂
7年过去，课题组先后在数十种不同的细胞体系中发现了“非随机”现象，这些细胞包括了人的细胞和实验小鼠的细胞，有正常的细胞，也有肿瘤细胞。
“现在我们可以证实，染色体的分配是‘非随机’的，细胞会把损伤的DNA分配到同一个子代细胞，而把相对完好的DNA留给另一个细胞。这是一个非常重要的现象。”应颂敏说，“因为如果分配是随机的，那么当多个染色体上存在DNA损伤时，两个子代细胞就都应该含有DNA损伤，这与我们观察到的实验结果相反。”
“非随机”意味着什么？
应颂敏猜测，染色体的“非随机”分配可能是细胞增殖分裂过程中保证生命稳定遗传的最后一道“防线”。
“可以把DNA复制比作叠砖块造房子，核苷酸就是一块块砖。理论上，砖块叠放应该完全依照模板进行，非常完美。但事实上，每条DNA链在复制过程中都有超巨大量的核苷酸配对，发生错误的概率很大，由此产生DNA损伤。”应颂敏说，大多数DNA损伤会被细胞自身修复，如果无法修复，那么损伤就会被带到子代细胞。已有大量研究表明，DNA损伤是导致基因突变的重要原因，与许多重大疾病和癌症发生密切相关。
研究团队通过设计不同的实验发现，带有DNA损伤的染色体会倾向于“自我隔离”到同一个子代细胞，从而确保另一个子代细胞的健康。“因为这种‘非随机’的分配机制，至少能保证一个后代细胞是健康的。”
在实验中，研究人员观察到这种不对称分离导致一对子代细胞的不同命运：继承母本模板DNA的子代细胞继续增殖、分裂，母细胞的DNA损伤没有对它造成显著影响，而携带DNA损伤的子代细胞则倾向于发生细胞周期阻滞和细胞死亡。
谁在“发牌”？
对于细胞分裂遵循 “平均主义”的传统观念近年来正持续受到挑战，人们陆续发现了线粒体等的细胞器的不对称分配现象。应颂敏实验团队的研究让人联想到上个世纪70年代科学界提出的“不朽DNA链假说”（Immortal DNA Strand Hypothesis），该假说认为，干细胞始终存在一条DNA会被稳定地复制，并保存下来。应颂敏研究团队发现的这一“非随机分配”现象，间接验证了“不朽DNA链”的存在并揭示了可能的驱动因素。
“非随机”背后的机制是什么？谁在决定不同染色体的去向？研究团队做了初步的探索，他们发现，依赖ATR/CHK1的DNA损伤反应信号通路在介导NDS中起着至关重要的作用。“当我们抑制这条信号通路的活性时，染色体会转变到随机分配的状态。”应颂敏说，他们还将继续深入探索背后的机制，弄清楚究竟谁在“发牌”。
学界认为，这一研究有望为进一步理解细胞增殖、分化，并可能为癌症靶向治疗提供潜在的实验依据，同时为“非随机分配”在其他相关领域的研究打开新的窗口。
相关论文于4月29日发表于Molecular Cell杂志，浙江大学医学院/附属第二医院呼吸与危重症医学科应颂敏教授、沈华浩教授和丹麦哥本哈根大学Ian Hickson教授为论文共同通讯作者，博士生邢美春和张凤娇为共同第一作者。
论文链接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30231-8
