出品| 新浪科技《科学大家》、未来论坛
撰文| 任志攀 Demiurge Technologies AG首席科学官兼首席技术官
在大家所熟悉的传统行业或新兴行业里，科学与利润距离都是最远的。医药行业比较特别，科学与利润的距离最近，很多情况下甚至是零距离。
每一款新药物诞生的过程，都是一个典型的科学研究过程：起步于提出创新科学假设（比如抑制Tau蛋白能够延缓阿尔茨海默症的进程），都完成于验证创新科学假设（例如通过细胞验证，动物模型验证，人体临床试验的1、2、3期验证）。验证成功的新药会得到监管批准上市，给制药公司带来数十亿美金的利润，而验证失败的新药则可能直接导致数十亿美金的损失，因此医药领域是唯一一个由科学决定利润的成熟产业。
2017年，MIT Slogan商学院Andrew 教授的团队从投资回报率的角度，分析了1066个上市的医药公司从1980年到2015年的表现，发现医药行业的年化超额增长回报率达到了4.2%，居所有行业的第一位，与之相比，科技行业只有1.9%。
回看1998年，当时世界20大互联网公司中，全部是美国公司，而短短20年时间，中国依靠商业模式的创新与庞大的人口基数，一跃而成了互联网大国，医药对于中国来说同样是下一个互联网量级的商机，今天中国迈向医药大国的起步要比20年前中国走向互联网大国的起步更好。
中国如何在20年内建立10家世界前20的药企？
由于医药是一门把科学转化为利润的生意，我们可能会首先想到用各种形式增强科学实力，比如增加科学投入、培养科学人才、营造科学氛围、发展科学技术、扶持科学政策等。
增加生命科学基础研究的确非常必要，生命科学研究成果的增速目前已经达到了25年的最高点。但是只是做到增加科学投入这一点，还是无法成功创办出将来能跻身世界前20的药企，为什么呢？
因为整个医药行业新药研发的内部收益率在逐年下降，2018年已经下降到历史最低点：1.9%，这个数字甚至低于许多国家的公开市场利率。
医药行业正在陷入一个“科学投入越多，商业回报越少”的悖论，这也是医药领域目前最大的挑战，这说明，医药领域科学转化效率的下降速度，要比基础科学研究的上升速度快得多，因此，中国药企想崛起，我认为需要在战术上重视科学，但在战略上重视转化。
科学投入越多商业回报却越少？
首先我们来看看从科学到利润转化率最低的一个医药领域：阿尔茨海默症。过去20年里，160多款试图延缓阿尔兹海默症病情的药物在人体临床验证中全部失败。Top20的药企共投入600亿美金的研发，却没有带来1美金的利润。集体失败的原因也越来越明晰：验证的流程没有问题，科学的质量也没有问题，而问题在于科学的范围过小，选择了错误的药物靶点。
为什么这么多顶级的药企会集体选错了药物靶点呢？因为医药工业界25年来一直擅长缩小科学转化的范围，这有利于提出局部病理的创新科学假设，但是复杂疾病病理反而是需要扩大科学转化的范围，才有利于提出系统病理的创新科学假设。
从科学创新的类型来看，普通疾病的病理相当于一片树叶，只需要局部科学创新就可以充分理解，而复杂疾病的病理相当于一颗树种，需要系统性的科学创新才能充分理解。尚未解决的重大疾病都非常复杂，需要药企从擅长转化“树叶级”的科学，进化到擅长转化“树种级”的科学。
幸运的是，生命科学实验数据的数量和质量已经进入到了一个大爆发的时代。如果能够把基因组、表观组、转录组、蛋白组到代谢组数据全部连接起来，已经足够进行“树种级”的科学转化，形成系统病理的创新科学假设。
悖论成因之一：不同类型科学家的能力与职责错配
擅长局部创新，进行“树叶级”科学转化的科学家，我称之为“工程师型科学家”，他们的核心能力是从0到1，在小范围内发现新事物。
擅长系统创新，进行“树种级”科学转化的科学家，我称之为“建筑师型科学家”，他们的核心能力是从n到n，大范围内把已有的事物用新的方式连接起来。
建筑师型科学家所擅长的系统创新，也正是史蒂文·乔布斯所定义的创新：创新不外乎就是在不同事物之间搭建桥梁。如果你问那些擅长创新的人是如何做到的，他们或许会告诉你，他们并没有真的在“创造”一个东西，他们只是善于观察不同事物，而想到每件事之间的连接可能性。
工程师型科学家通常拥有T型的知识结构，精通一个细分领域的数百数千篇论文，按图索骥，就可以做出一个从0到1的局部新发现。建筑师型科学家必须拥有M型的知识结构，精通多个主要领域的数万篇论文，融会贯通，才有可能做出一个从n到n，具有高转化价值的系统性发现。
这两类科学家的绩效指标是截然不同的。工程师型科学家以论文发表成功为绩效指标，发表一遍论文所需的局部科学假设和验证，相对周期短，难度小；但建筑师型科学家必须以临床验证成功绩效指标，发布一款新药所需的系统科学假设和验证，相对周期长，难度大。
这两类科学家的技术能力也是不同的。工程师型科学家更注重用技术发现数据中的相关性，发现真实的相关性就满足发表论文的要求；而建筑师型科学家更注重用技术发现数据中的复杂因果性，因为确认因果性才是开发有效药物的基础。
综上所述，我认为擅长局部创新的工程师型科学家是非常适合学术界，做生命科学的基础研究，而擅长系统创新的建筑师型科学家非常适合工业界，做生命科学的转化研究。
长期以来，工程师型科学家在学术界是供大于求，而建筑师型科学家在药企中却是供给不足。
为了弥补人才缺口，长期以来，药企不得不从学术界招募大量擅长局部创新的工程师型科学家，期望他们做出建筑师型科学家擅长的系统创新。从本质上看，这两类科学家在各个方面都是互补的，所需要的环境却是互斥的。药企对这两类科学家的根部区别认识不足，导致科学家的能力与职责错配，是“科学投入越多，商业回报越少”悖论的一个根本原因。
悖论成因之二：技术使用不当
除了招募大量科学家之外，药企在10多年前就认定开发人工智能技术、开发大量可替代人类的机器科学家，是提升医药转化效率一条捷径，但是计算机工程师开发人工智能的思路与工程师型科学家一致，所开发出的人工智能更加擅长提取简单相关性，只具备替代工程师型科学家的潜力。
实际上，药企真正需要的智能技术是擅长提取复杂因果关系的机器智能，具备替代建筑师型科学家的潜力。目前以深度学习为基础的AI技术依然是更擅长提取相关性，虽然深度学习网络具备一定通用性，但也仅仅是很有限地用于提取因果关系。
AI技术可以用来替代工程师型科学家，增加生命科学研究的效率，这是人工智能带给医药的上游价值。同样的AI技术可以用来增强建筑师型科学家，增加生命科学转化的效率，这是增强智能带给医药的核心价值。
目前药企一直执着于用擅长提升研究效率的人工智能，试图通过更多的工程师型科学家来提高转化效率，提高新药研发的内部收益率，但收效甚微。
面对迟迟没有攻克的复杂疾病，未来，药企应该利用擅长提升转化效率的增强智能，配合建筑师型科学家，才能真正提高转化效率。
所以我认为，“科学投入越多，商业回报越少”悖论的另一个根本原因是技术使用不当，使用擅长做局部创新的人工智能，期望提升系统创新的效率，这是工具错配。
拥有工程师型科学家和人工智能双重错配的药企，面对复杂疾病时的通常做法是，把多个局部病理的科学假设混合起来，结果就像“盲人摸象”一般，这里发现一个靶点，那里又发现一个靶点，靶点之间的关系不明确，同时推进数个靶点的验证，花费巨大，收效甚微，复杂疾病新药开发逐渐变成了高风险低回报的赌博。
未来药企应该以建筑师型科学家和增强智能为基础，面对复杂疾病时，会合成出一个基于完整病理的系统科学假设，结果就像“睁眼看大象”一般，一眼就看到了大象的本质，直接挑选出能够确保疗效和安全性的创新药物靶点，复杂疾病的新药开发将会回到低风险高回报的正轨上。
因此，今天的中国药企，需要培训不同类型的科学家，对于AI技术自己要发掘不同的使用方法，才能够大幅度提高新药开发回报率同时降低风险。
知易行难。欧美药企因积累数十年的资源惯性，积重难返，这正是中国医药行业崛起的机会。具体来说，由于科学研究是全世界开放的，AI技术是全世界通用的，未来药企需要不同的商业组织模式来实现从擅长局部创新到擅长系统创新的升级。
如何实现高回报低风险的创新药开发？
那么有没有一个被验证的可操作的商业模式，能够最大限度赋能建筑师型科学家，最高效率输出系统创新，实现高回报低风险的创新药开发？
芝加哥大学James Evans教授和两名中国学生今年2月在Nature上发表的一项重要研究，他们分析了从1954年到2014年4200万科学论文，500万发明专利和1600万软件项目，试图找到区分局部创新和系统创新的关键变量。
根据这项研究所发现的系统创新的关键变量，我进一步发展出了一个数学模型，让从科学到利润的转化效率第一次被精确量化。团队人数是决定创新类型的一个基本因素，团队人数越少，越有利于建筑师型科学家做系统创新；团队人数越多，越有利于工程师型科学家做局部创新。
在过去60年里，从生物医药，到物理学，工程，再到农业与环境学，无论任何项目（科学研究、科技发明或是软件工程），甚至在任何机构（无论是在学术界还是工业界），小团队无一例外比大团队做出更多的系统创新。
所以6000万个创新案例的数据所揭示的区分局部创新和系统创新的基本因素非常简单：就是团队人数。
团队人数越少，越有利于发挥建筑师型科学家擅长的系统创新能力，进行“树种级”的科学转化，形成系统病理的创新科学假设。以上数据显示，一旦超过10人，团队就很难做出系统性创新，团队人数是区分局部创新和系统创新的基本因素，而团队的资金条款却是区分局部创新和系统创新的关键因素。
根据Evans教授的分析，一个小的科学团队，一旦接受了来自机构的资助（如美国国家科学基金会，日本科学促进协会和欧洲科研议会），就和大团队一样，变得不再擅长系统创新。
进一步分析表明，封闭型的资金条款包括基于过去履历的保守评审制度、事无巨细的计划、繁重但不必要的汇报，短期的目标和零碎频繁的激励和多元的退出机制。
与之相反，资金条款的开放性对小团队的系统创新能力，具有决定性的正面影响，开放性的资金条款包括站在终局看当下的评审制度、可操作性极强的计划、极简的汇报、价值很高可能做到但难度很大的目标、集中在成功后的激励、生或死的单一退出机制等。
目前生物医药领域的基础研究和转化的资金来源，包括基金会、政府、药企、风投等，绝大多数的资金条款都要求详尽的汇报，条款的封闭性较高，而缺乏开放性。
因此大幅提高医药领域科学转化的关键不在于花钱的科学家团队，而在于出钱的赞助和投资机构是否能够改变。我们通常认为出资人的贡献与颠覆式创新的成败是没有直接关系的，但是6000万的创新案例表明，出资人的条款选择甚至在科学家努力之前就已经决定了系统创新的成功概率。
在保证了小团队和开放性条款后，区分局部创新和系统创新的风险因素就是科学家自身了。
由于投资回报率ROI可以直接衡量科学转化利润的效率，真正的建筑师型科学家能够实现的ROI的下限必须要远超工程师型科学家能够实现的ROI上限。
目标ROI设定越高，小团队实现ROI的可选路径就越少。如果目标ROI高过一个临界点（比如100倍），小团队实现ROI可选路径就只剩系统创新这一条路，小团队将会主动专注于系统创新上，针对复杂疾病创新药研发的失败风险就会降低。
因此，向小团队提供系统创新资助的前提就是小团队接受一定高额的ROI目标，高于工程师型科学家能实现的ROI上限，让系统创新成为唯一路径。
确定了团队人数，资金条款和目标ROI之后， 所需的具体资金数额不会影响系统创新的效率。这个基于6000万创新案例数据得出的创新药开发高回报低风险的商业模型，一方面由于变量很少，具备较高的可操作性，另一方面由于挑战了很多惯常的商业思维，实践起来的心理难度不小。
Demiurge是一家旨在解决人类最严重疾病的AI生物医药公司， 也是世界上第一家实践最大化系统创新的商业模式的生物医药公司。
具体来讲，Demiurge招募了顶尖院校助理教授以上级别的建筑师型的神经科学家，使用深度学习技术配合神经科学家，通过对过去30年所有发表的神经科学领域的数据和文献进行深度分析梳理，不断建立和验证神经系统在各个尺度上各个单元的正常计算功能（比如单个抑制性神经元类型的计算功能，单个离子通道类型的计算功能等等），进而提出基于异常功能的跨尺度系统病理的科学假设，最终发现逆转疾病的创新药物靶点。
成立之初，投资人对完成系统创新成果没有确定的时间表，在经过2年的发展后，Demiurge的系统创新在第三年迎来了爆发。Demiurge目前已经发现并初步验证了8种神经系统疾病的精准系统性病理，除了神经科学领域之外，同样把系统创新模式扩展到了新陈代谢领域，肿瘤领域和衰老领域，共计4大类20余种复杂疾病的精准系统性病理。
在过去3年，Demiurge在复杂疾病理上的系统创新成果是Top20医药公司的10倍， 却只用了万分之一的人力和资金成本。基于对系统性病理的精准理解，Demiurge进一步发现能够逆转以上复杂疾病的创新药物靶点。
现今，全球都需要建筑师型科学家来快速产生颠覆性的系统科学创新，来满足由出生人口衰减带来的效率需求，与老龄人口激增带来的健康需求。希望中国的医药能够像互联网一样，通过商业模式的创新解决医药领域科学转化的难题，造福全人类。
在未来论坛会场，新浪科技就药物研发难点、人工智能如何帮助科学家等问题专访了任志攀，以下为采访实录。
新浪科技：要生产出一种药物，您认为最关键的步骤是什么？
任志攀：其实药物的目的就是为了治疗疾病，生产一款药的关键就是我们对这种疾病的病理是否充分理解。如果理想状态下我们对于疾病已经充分了解了，那么我们就可以有的放矢的去开发药物。
但是现实情况下，其实对于很多疾病行业内尚没有完全了解，但是也可以根据片面的了解开发一些药物，虽然效果不会很好，但是会有一定的治愈或者延缓的效果。
对于神经系统疾病来说，整个行业目前最大的挑战是对于病理的了解非常缺乏，尽管是经过近30年的不断的探索，依然处在一个盲人摸象的状态。所以在这种情况下，整个领域尤其在神经系统疾病上的药物开发上不停地经历各种失败。就拿阿尔茨海默症来说，在过去30年的时间，整个药企、医药界投入了近6000亿美金，开发了300多款都已经进入到临床阶段的药物，但最终全部失败，基本上是血本无归。
对于这样一个集体性的现象，说明在整个已经相当成熟的产业链环境里面，从中期的动物验证到后期的人体二三期临床验证都是高度标准化的，所以真正的问题是出在了源头上，这些选择出来进入临床验证的靶点是有问题的，而之所以选择靶点的是有问题，是因为整个行业对于这类复杂系统性疾病病理的理解有些错误的判断。
新浪科技：人体中有上万种蛋白，但是目前确定的药物靶点也只有500多个，您觉得寻找药物靶点的难点在什么地方？
任志攀：首先我们对可成药靶点进行一个界定，即对于病理已经梳理清楚后，能够成药的这些靶点，我们就可以开发一种化学物质，或者一种抗体，这种物质进入人体内，可以和治病的蛋白发生反应，调节它的机制，这样能对于药物起反应的部分才能叫做靶点。
像很多疾病的病理，它的靶点是深藏在细胞内的。我们只有通过化学小分子才有可能进入，但是进入身体后能否跟目标蛋白质发生反应，就是另一回事。目前绝大多数找到的靶点都是在细胞表面，而不是在细胞内，所以这就是为什么真正能够成药靶点的数量，要小于发现病理能够所支撑的潜在的靶点的数量。
新浪科技：治疗阿尔茨海默症的药物，是否属于神经型性药物的研发范畴？神经药物的研发和其他药物的研发有何不一样？
任志攀：治疗阿尔茨海默症的药物，是一个很典型的神经系统疾病的药物研发。从生产角度，神经系统疾病的药物可选择种类会少很多，因为一般最有效的药物的输送方式，是通过口服进入血液循环，血液循环把药物带到对应的细胞或组织里，但是要通过血液到达脑部的话，需要通过血脑屏障，这就限制了药物的分子量，只有小分子药物才能够极其有效地穿过血脑屏障。 所以这是生产开发神经药物的一个难点：选择面太少。
另外一个难点是这个疾病本身复杂很多。打个比方，神经系统疾病的问题，就相当于在一线城市的交通出了一些异常问题，我们要修复这些问题的话，一方面我们要尽可能保证城市交通的正常运作，同时采取的修复手段要非常的精准，而不至于让整个交通系统瘫痪一天，这样带来的损失是不可估量的。与之相比其他的一些疾病，比如一些局部的肿瘤，就相当于城市中的一栋房屋出了问题，对它的修复不会影响太多整个系统的正常运转。
新浪科技：在制药领域，人工智能将如何帮助科学家？
任志攀：AI在制药整个的环节上能够发生作用的部分，往往是数据量比较多的地方，而分子合成就是数据量比较多的一个环节；另外，在初期的靶点发现上，AI也是一个非常重要的应用；在临床上，现在很多的临床结构化数据也可以使用AI，其实使用AI技术，这主要取决于不同环节数据的数量和质量。
新浪科技：随着AI的发展，除了能给药物研发带来便利之外，AI是否会有一些政策的风险？
任志攀：技术本身是中性的，但是对它不同的使用方法会带来不同的便利和风险，这点不光是在科技领域，在医药领域也是如此。
目前在治疗领域对于人工智能的使用有两个流派，一个流派是 “用机器替代人”，另外一个流派是“用机器来增强人”。用机器替代人的部分，它带来的好处是能够大幅度的降低成本，但是它也带来一系列的风险，比如说相对于整个制药环节，如果AI能够预测出一个新靶点的话，但AI不能解释这个靶点的前因后果，最后如果出现了各种各样的问题，到底谁来承担这个责任，这就是一个很明显的风险，可解释性就是用机器替代人流派所面临的最大问题，而要解决这个问题是需要很深度地去升级算法。
另外一种流派是用机器来增强人。总体上，人还是最擅长去理解复杂的因果关系，而现在的深度学习更加擅长提取大数据中简单的线性相关的关系。所以在医药领域，利用深度学习来去增强人类科学家的能力，带来的便利就是能够更加充分挖掘人类的潜力，同时规避了刚才机器替代人的风险，因为最终是人来去做的决策。
新浪科技：目前世界各国都在开展各种各样的脑计划研究，AI的深度学习加上脑计划，未来会擦出哪些火花？
任志攀：深度学习是一种算法，算法是信号处理的一种模式，而它的最初的灵感来源都是来自于1980年之前的神经科学发现，比如说层级的结构，还有包括利用神经元突触这种调节权重学习结构，都是来自于神经科学。
毫无疑问，深度学习和神经科学，从起源上是相互连接的。目前深度学习发展如火如荼，但是也遇到了一些具体应用的实际情况，一些缺陷和瓶颈也暴露出来，而与此同时我们对于整个生物神经网络，不仅是人类，包括从老鼠猴类到昆虫类，这些不同的神经网络，它的工作机制精准动态变化，有了很多新的数据，从这些数据中，我们可以提取还原出算法，然后用来升级深度学习。
自动驾驶是一个非常典型的例子，对于生物神经网络来说，这是最基本的功能，因为已经证明，动物的大脑就是为运动而进化出来的。经过了百万种物种、数亿年的演变，生物神经网络在运动这一项功能上已经做到了极致的优化。
举个简单例子，蝗虫是一种非常出色的飞行昆虫，可以几百万只成群编队的飞行，可以极快速避开障碍物，但是所依靠的关键自动驾驶神经元只有一个，虽然作为昆虫本身经过一些极致性地优化，但是从一定程度上说明了生物神经网络对于自动驾驶而言，是一个已经经过最优化的网络。 我们只要通过数据分析，还原出这样的算法，就可以实现真正意义上的自动驾驶。（赵河雨）
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